Пероральные препараты для лечения РС

Лечение ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) — непростая задача, учитывая изменчивость его клинического течения и неустанное нарастание инвалидизации.

Утвержденные инъекционные лекарственные препараты  направлены на сокращение частоты и тяжести рецидивов (обострений) и замедление развития заболевания, однако  их эффективность у пациентов с агрессивным РРС была поставлена  под сомнение.

Парентеральный путь  их введения (введение путем инъекций или инфузий) представляет определенный риск для здоровья. Известны проблемы с непереносимостью собственно процедур инъекций и соблюдением пациентами режима введения препаратов.

На сегодняшний день разработано несколько пероральных (таблеток или капсул)  лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза. Они различны по механизмам действия, клинической эффективности, потенциалу нейропротекции и  побочным эффектам. Применение некоторых из них еще находится на стадии клинических исследований, в том числе терифлуномида, BG-12, и лаквинимода, один препарат — финголимод (Gilenya)  уже утвержден и зарегистрирован для лечения пациентов с РРС.

Пероральные препараты

В этой статье приведен краткий обзор результатов клинических исследований лекарственных препаратов для превентивного лечения рассеянного склероза, выпускаемых в форме таблеток или капсул.

С одной стороны путь введения этих лекарств —  их огромное, неоспоримое преимущество, с другой стороны, недостаточная изученность механизмов их действия, отсутствие оценки долгосрочной безопасности приема этих препаратов  и т.д. — факторы, которые на сегодняшний день не позволяют им занять ведущее место в клинической практике.

Финголимод

Финголимод (торговое название — Гиления (Gilenya)) — пероральный препарат (капсулы), который был одобрен регулирующими органами во многих странах мира для лечения пациентов с рассеянным склерозом. Разрешения на применение этого препарата были основаны на результатах целого ряда клинических исследований. Ключевыми клиническими исследованиями Финголимода стали исследования FREEDOMS и TRANSFORMS. Эти исследования были завершены в 2009 году.

Результаты клинического исследования FREEDOMS

В исследовании FREEDOMS  (полное название исследования — «Оценка эффективности ежедневной пероральной терапии препаратом FTY720 (это название было присвоено финголимоду на стадии клинических исследований) при рассеянном склерозе») приняли участие 1272 пациента. Во время исследования изучалась эффективность и безопасность применения препарата в  2 различных дозировках: 1,25 мг и 0,5 мг (утвержденная дозировка).

Участники исследования принимали препарат в течение 2-х лет. Дозировка  0,5 мг оказалась более эффективной, чем плацебо и продемонстрировала  54%- снижение среднегодового количества рецидивов и 30%-ное снижение риска прогрессии инвалидности  после 3 месяцев приема финголимода, и  37%-ное снижение риска нарастания инвалидизации  после 6 месяцев приема финголимода.

Во время исследования была отмечена также очень высокая эффективность Гилении по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ): 82%-ное снижение среднего количества очагов, накапливающих гадолиний, 74%-ное снижение объема поражений на Т2-взвешенных изображениях, и 36%-ное снижение атрофии мозга.

 Результаты клинического исследования TRANSFORMS

В исследовании TRANSFORMS («Оценка эффективности FTY720-терапии  в сравнении с  инъекциями интерферона бета-1а при ремиттирующем рассеянном склерозе») сравнивалась эффективность ежедневного приема финголимода в дозировках 0,5 мг и 1,25 мг с эффективностью разрешенного к применению для лечения больных РС препарата — Авонекс на протяжении одного года. В этом исследовании Финголимод продемонстрировал  52%-ное снижение количества рецидивов по сравнению в Авонексом.

Кроме того, отмечено  55%-ное снижение среднего числа очагов, накапливающих контраст (Гадолиний), и 35%-ное снижение среднего количества Т2 поражений. Тем не менее, в этом исследовании не отмечено существенное влияние приема препарата на темпы прогрессирования инвалидности между  группами.

Лаквинимод

Еще один вариант пероральной терапии РС — препарат Лаквинимод (laquinimod). Оценка эффективности и краткосрочной беопасности этого препарата основана на результатах двух основных клинических исследований — ALLEGRO и BRAVO.

 Результаты клинического исследования ALLEGRO

Результаты III фазы клинического исследования, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности приема Лаквинимода в течение 24 месяцев в предупреждении прогрессирования РС (ALLEGRO)  были  представлены на заседании Американской академии неврологии (ААН). По результатам этого исследования, прием Лаквинимода в дозировке 0,6 мг (препарат принимали 550 пациентов) был более эффективным, чем  прием плацебо (556 пациентов), что привело к 23%  сокращению среднегодового количества рецидивов в группе пациентов, получавших Лаквинимод.

По данным МТР в этой группе отмечено 37% снижение количества очагов, накапливающих гадолиний,  30% снижение количества новых очагов на T2-изображениях, и меньшее количество гипоинтенсивных очагов на Т-1 изображениях (27%). Также прием Лаквинимода продемонстрировал эффективность в отношении замедления прогрессирования атрофии мозга на 33% по сравнению с плацебо.

 Результаты клинического исследования BRAVO

О результатах клинического исследования BRAVO, представленных на конференции ECTRIMS, я уже писала. В целом, результаты этого исследования подтвердили профиль безопасности и данные об эффективности приема Лаквинимода, полученные в ходе исследования  ALLEGRO.

В исследовании BRAVO приняли участие 1331 пациент, в течение 24 месяцев 434 пациента получали Лаквинимод, 450 – плацебо и 447 – Авонекс. Предварительный анализ результатов исследования показал, что прием Лаквинимода сокращает количество рецидивов (0,29 и 0,37 – среднее значение количества рецидивов в год в группах пациентов, получавших Лаквинимод и плацебо соответственно), снижает риск прогрессирования инвалидности по шкале EDSS и атрофии мозга на МРТ.

Терифлуномид

Результаты клинического исследования TEMSO

Еще один, потенциально возможный вариант пероральной превентивной терапии рассеянного склероза — препарат Терифлуномид. Результаты клинического исследования TEMSO  были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. В этом исследовании 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в группу плацебо или в группы терифлуномид в 2 различных дозировках: 7 мг или 14 мг. Главным показателем эффективности стало снижение среднегодового числа рецидивов на  31% в группе, получавшей препарат в низкой дозировке и на 32% в группе, получавшей препарат в высокой дозировке.

Другие результаты, полученные в ходе исследования, были снижение на 30% риска нарастания инвалидизации,   67% снижение объема  T2 поражений и 80% снижение количества очагов, накапливающих контраст. Однако, исследователи не отметили существенной разницы между группами активного препарата и группой плацебо в отношении изменений объема мозга.

 BG-12

Результаты клинического исследования DEFINE

На конференции ECTRIMS были представлены результаты клинического исследования DEFINE  («Оопределение эффективности и безопасности перорального приема препарата BG-12 при   ремиттирующем РС»). В этом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании приняли участие  1324 пациента. Пациенты были распределены в три группы: BG-12 (240 мг.) 3 раза в день, BG-12(240 мг.) 2 раза в день и плацебо. Результаты исследования показали снижение количества рецидивов по сравнению с группой плацебо на 53% в группе, получавшей активный препарат дла раза в день и на 48% BG-12 три раза в день. Кроме того, риск прогрессии  инвалидности через три месяца снижался на  34% и   38% соответственно.

Анализ МРТ  пациентов, принимавших участие в исследовании и получавших активный препарат показал, что прием препарата в низкой дозировке приводит  85% снижению числа новых Т2 поражений и снижению количества очагов, накапливающих контраст на  90%. Прием препарата в высокой дозировке продемонстрировал изменение этих показателей на 74% и 73% соответственно.

Комментарий

Все перечисленные пероральные препараты превентивной терапии рассеянного склероза во время клинических исследований продемонстрировали хороший профиль безопасности: побочные эффекты были незначительными, хорошо поддавались коррекции. Однако, главный, на сегодняшний день вопрос — вопрос долгосрочной эффективности и безопасности этих лекарственных препаратов. Например Мовектро, Тисабри доказали свою высокую эффективность во время клинических исследований, в то время как результаты оценки долгосрочной безопасности заставляют и пациентов, и врачей серьезно задумываться над соотношением риск/польза.

Дать  оценку долгосрочной безопасности/эффективности  возможно только по прошествии многих лет клинического применения лекарственного средства. И если в отношении всем известных КРАБов (Копаксон, Ребиф, Авонекс, Бетаферон) накоплен огромные опыт клинического применения, исчисляющийся многими тысячами пациенто-лет, то опыт клинического применения новых препаратов для лечения рассеянного склероза весьма скромен.

Врачам и исследователям предстоит еще ответить на множество вопросов, касающихся профиля безопасности новых препаратов, механизма их действия при РС и т.д. Поэтому, несмотря на более высокую эффективность в сравнении со стандартной терапией РС, Финголимод остается препаратом второй линии терапии рассеянного склероза, а разрешение к применению Терифлуномида, Лаквинимода и BG-12 в широкой клинический практике для лечения пациентов с РС – вопрос, возможно,  ближайшего, но будущего.